Progetto PRIN 2010-2011

  • MIUR - PRIN 2010-2011 - PROGRAMMI DI RICERCA SCIENTIFICA DI RILEVANTE INTERESSE NAZIONALE
  • Approccio integrato computazionale e sperimentale per lo sviluppo di patologie umane

Il progetto si articola intorno ad un concetto centrale: l'interpretazione dei complessi meccanismi regolativi di una cellula richiede l'integrazione di diversi metodi computazionali e sperimentali. Questo può essere ottenuto solo grazie ad uno sforzo collaborativo e coordinato così che l'efficacia degli strumenti computa-zionali sia valutata in base ai bisogni reali di progetti che affrontano importanti problemi biomedici. Noi crediamo quindi che lo sviluppo e l'integrazione dei metodi computazionali per ottenere sistemi completi ed utili di interpretazione dei dati necessita di essere effettuato in stretta collaborazione con chi li utilizzerà, sia perché così è possibile comprendere meglio le necessità che sorgono nell'analisi dei risultati sia perché i biologi computazionali sono genuinamente interessati ai risultati che si ottengono in studi importanti svolti con il loro supporto. Questo è il metodo che adotteremo sviluppando flussi computazionali ad-hoc per l'analisi genomica e post-genomica da applicare ad un problema biologico a cui tutte le unità sono interes-sate, il meccanismo di differenziamento cellulare e l'impatto della sua de-regolazione nelle patologie. Dal punto di vista computazionale, il nostro approccio mira a risolvere due ostacoli che si incontrano spesso nell'analisi dati. Il primo, ben noto, è che navigare attraverso i dati e gli strumenti di analisi disponibili è difficile e spesso frustrante. Il secondo problema è più sottile, ma ugualmente importante: i ricercatori analizzano i dati formulando un'ipotesi e verificandola attraverso i risultati. I metodi di analisi attuali non rispecchiano di solito questa prospettiva. I sistemi per l'analisi di dati che svilupperemo includeranno un'interfaccia “scientist-friendly” che, data un'ipotesi, presenterà tutte le evidenze derivate dai diversi dati disponibili pro o contro l'ipotesi.

Le unità computazionali di questo progetto svilupperanno flussi di applicativi che integrino vari strumenti che essi stessi hanno sviluppato negli anni (si veda la figura) e, insieme alle unità biomediche, li  appliche-ranno allo studio dei meccanismi cellulari di differenziamento correlati ad importanti patologie: le distrofie del muscolo e i tumori al cervello. Questi problemi sono stati selezionati in quanto i) di grande interesse medico, ii) ben rappresentano la complessità dei progetti post-genomici e iii) richiedono l'analisi delle porzioni sia codificanti che non codificanti del genoma, come discusso più avanti.

Recentemente è stato scoperto che i lunghi RNA non codificanti (lncRNA) giocano un ruolo importante nel controllo dell'espressione genica nel muscolo. Il sequenziamento di prossima generazione (NGS) in sistemi appropriati ci permetterà di dissezionare il repertorio dei lncRNA espressi in specifiche fasi del differenzia-mento muscolare e di comprendere la loro funzione nella normale omeostasi del muscolo e nelle malattie degenerative. Nel corso del progetto identificheremo lncRNA la cui funzione sarà caratterizzata con studi computazionali, genetici e biochimici e da analisi microscopiche. L'analisi computazionale richiederà il miglioramento e l'implementazione di metodi in grado di integrare l'espressione e la conservazione dei lncRNA con l'identificazione di target di miRNA e di interpretare le loro interazioni e i loro effetti sui geni a valle. Per quanto riguarda il cervello, studieremo il processo gerarchico della tumorigenesi usando cellule staminali tumorali (CSC), una sottopopolazione di cellule coinvolta nella resistenza alla chemioterapia e correlata ad un alto tasso di progressione/ricaduta. Questo processo di tumorigenesi ricapitola il program-ma di sviluppo fisiologico: entrambi sono regolati da un'azione coordinata di segnali trascrizionali e post-trascrizionali di microRNA e mRNA innescati da indicazioni morfogenetiche. Studieremo le vie di segnala-zione attivate dal fattore morfogenico Hedgehog nel medulloblastoma, un modello paradigmatico in cui il fattore aumenta la tumorigenesi controllando il comportamento della CSC. L'interpretazione dei nuovi dati trascrizionali e funzionali da medulloblastoma/CSC richiederà l'integrazione di strumenti per l'analisi geno-mica e trascrittomica con quelli mirati a studiare funzioni, interazioni e vie di segnalazione proteiche. I risultati saranno la comprensione di funzioni molecolari chiave di processi biologici e del loro ruolo nelle patologie e l'implementazione di sistemi per l'analisi di dati mirati alla comprensione di meccanismi mole-colari e progettati per rispondere alle esigenze della comunità biomedica. Questo progetto poi costituirà il seme per la costruzione di una rete italiana di bioinformatica che si trasformerà in un nodo del progetto ESFRI ELIXIR per un'infrastruttura bioinformatica Europea. ELIXIR ha una struttura distribuita a stella con nodi in diversi paesi Europei ed è perciò importante essere preparati per partecipare (e trarre benefici da) questo sforzo europeo.

Research local Unit responsible

Team members

Keywords

BIOLOGIA COMPUTAZIONALE, DIFFERENZIAMENTO MUSCOLARE,MEDULLOBLASTOMA

Partnership

  • TRAMONTANO Anna - Università degli Studi di ROMA "La Sapienza" Coordinatore nazionale
  • VALLE Giorgio Università degli Studi di PADOVA – Dipartimento di Biologia – responsabile unità locale
  • HELMER CITTERICH Manuela - Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata" – responsabile unità locale
  • MARTELLI Pier Luigi Ricercatore - Università degli Studi di BOLOGNA - responsabile unità locale
  • PICARDI Ernesto Affiliato ad Ente di Ricerca Consiglio Nazionale delle Ricerche- responsabile unità locale
  • BOZZONI Irene - Università degli Studi di ROMA "La Sapienza" - responsabile unità locale
  • FERRETTI Elisabetta - Università degli Studi di ROMA "La Sapienza" - responsabile unità locale